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重磅!中科院科学家率先揭示武汉新型冠状病毒的进化来源

发布时间:2020-01-21 15:34:23
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  作者:代丝雨 & BioTalker

  近日,一种现身于武汉的神秘病毒正牵动着全世界的关注。根据武汉卫健委在 21 日凌晨的通报,武汉本地已报告新型冠状病毒感染肺炎病例 198 例,国内在北京、广州等其他城市和地区也有新增病例报告。

  截至目前,这种被世界卫生组织正式命名为 2019-nCoV(后文称:武汉新型冠状病毒)的新型冠状病毒的起源和传播尚不明确。

  今日,中国科学院上海巴斯德研究所郝沛研究员、军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心钟武研究员和中科院分子植物卓越中心合成生物学重点实验室李轩研究员合作,在《中国科学:生命科学》英文版在线发表论文,为武汉新型冠状病毒的进化来源和传染人的机制给出了学术解释[1]。

  这是了解武汉新型冠状病毒病毒起源、原生宿主以及评估病毒在物种间或人类之间公共传播风险的重要一步。


论文封面

  2019 年 12 月 29 日,武汉市卫健委首次报告了武汉市集中性肺炎病例的发生;2020 年 1 月 10 日至今,共有 6 组武汉新型冠状病毒基因组序列发布。

  研究者们将武汉新型冠状病毒序列与已知感染人类的冠状病毒,即 SARS 和中东呼吸综合症(MERS)进行了比较。

  6 个武汉新型冠状病毒序列几乎完全一致,其与 SARS 的同源性更高,相似性约为 70%,与 MERS 相似性约为 40%。序列差异主要在 ORF1a 和编码S-蛋白的 spike 基因上,这是冠状病毒与宿主细胞作用的关键蛋白

  为了进一步了解武汉新型冠状病毒的起源及与其他冠状病毒的关系,研究者对病毒序列做了遗传分析,发现武汉新型冠状病毒在系统发育树上属于 Beta 冠状病毒属(Betacoronavirus)

  Beta 冠状病毒是一类有包膜的单链 RNA 病毒,可以感染野生动物、畜类和人类,常见感染但无明显症状

  武汉新型冠状病毒与 SARS 及 SARS 样冠状病毒群在进化上非常“亲密”,拥有共同的外类群,可以推断它们的共同祖先是一类寄生于蝙蝠的冠状病毒。因此研究者推测武汉新型冠状病毒的原生宿主为蝙蝠,不过从蝙蝠到人可能还存在更多的中间宿主。

  从上面的数据可以看出,武汉新型冠状病毒与 SARS 的差异还是比较大的,和 MERS 就更大了。这就带来了下一步的问题:武汉新型冠状病毒的传播机制和 SARS/MERS 相似,还是拥有全新的传播机制呢?


进化树

  冠状病毒的S-蛋白,一般由 S1 和 S2 两个功能单元组成。

  其中S1 是负责结合宿主细胞上的特定受体,促进病毒感染。S1 包含两个结构域,一个是N端结构,另一个是与宿主细胞受体直接相互作用的C端的 RBD 结构域

  也就是说,要搞清楚武汉新型冠状病毒是如何感染人类的,搞清楚蛋白的 RBD 结构域是关键。

  虽然从总体上看,武汉新型冠状病毒的S-蛋白与 SARS 的同源性比较低(76.47%),但是单从 RBD 这个结构域看的话,同源性却非常高。与 MERS 相比的话,同源性非常低。如此一来,MERS 之前的研究成果就不在考虑范围之内了。

  科学家早已知道,在 SARS 而言,决定它是否能在人与人之间传播的关键是S-蛋白中的 442、472、479、487 和 491 位这 5 个氨基酸残基

  遗憾的是,对于武汉新型冠状病毒而言,这 5 个关键位点里面,只有 491 与 SARS 一样,其余四个全都不一样


S蛋白结构的差异

  既然如此,那么武汉冠状病毒还能像 SARS 那样,通过S-蛋白与人体细胞的 ACE2 结合,以实现传染的目的呢?如果能的话,这种变异后的相互作用对人与人之间的传播而言,风险到底有多强呢?

  很显然,这个问题非常关键。

  为了解决这个问题。研究人员基于 SARS 的S-蛋白结构,对武汉新型冠状病毒做了结构模拟,然后基于 SARS 与 ACE2 组成复合晶体的结构,评估武汉新型冠状病毒S-蛋白与人类 ACE2 分子相互作用的能力


武汉新型冠状病毒S-蛋白与人 ACE2 结合的预测模型

  研究结果让研究人员感到吃惊。

  虽然,武汉新型冠状病毒S-蛋白与人 ACE2 之间的结合自由能为-50.6 kcal/mol,比 SARS 的-78.6 kcal/mol 高了 28 kcal/mol。相较而言,武汉新型冠状病毒S-蛋白与人体 ACE2 的结合相对较弱,但是这个亲和力仍被认为是很强的

  你看,武汉新型冠状病毒虽然换掉了 4 个关键蛋白,但是与人 ACE2 的亲和力还是很强。

  研究人员在吃惊之余,又仔细的比较了 SARS 的S-蛋白与武汉新型冠状病毒的S-蛋白结构,结果发现,虽然替换了 4 个关键氨基酸,但是结构并没有发生变化,二者 RBD 结构域的 3D 结构几乎相同

  难怪和 SARS 那么像。

  这个研究说明武汉新型冠状病毒应该是通过S-蛋白与人 ACE2 相互作用,来感染人的呼吸道上皮细胞。而且,这个结果也暗示,武汉新型冠状病毒有很强的对人感染能力。

  总的来说,本研究为我国医务人员科学防控武汉新型冠状病毒,以及开发检测和干预技术手段奠定了科学理论基础。

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